1、抗生素Antibiotics,内容提纲,一、抗生素的概念二、抗生素的历史三、抗生素的作用机制四、抗生素的分类五、抗生素的抗菌机制及耐药机制,一、抗生素的概念,抗生素：（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。（顾名思义：由活的生命体产生的，能够抵抗或杀灭活性细胞的化学物质）,二、抗生素的历史,1877年，Pasteur和Joubert观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。192
2、8年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。1944年，在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了结核。1947年，出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。1948年，四环素出现，这是最早的广谱抗生素。1956年，礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细 胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。1980年，喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基 因交换耐药性的影响。,三、抗生素的作用机制,1.干扰细菌细胞壁合成 2.抑制细菌蛋白质合成 3.抑制
3、细菌核酸合成4.损伤细菌细胞膜 5.增强吞噬细胞的功能,抑菌,杀菌,细菌结构与抗生素作用示意图,1.干扰细菌细胞壁合成,细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要结构成分为胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸（NAM）重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段。磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆内粘肽前体N-乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成；青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻 断作用，能抑制转肽酶的转肽作用；结核分支杆菌细胞壁含结核环脂酸，异烟
4、肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，是细胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。,2.抑制细菌蛋白质合成,细菌的核蛋白体为70s，有30s和50s亚基组成，不同于真菌核细胞的核蛋白体。后者为80s，有40s和60s亚基组成。某些抗生素对细菌的核蛋白体具有高度选择性。氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素能与50s亚基结合；氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生素均能与30s亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成，影响或中止细菌的生长繁殖。（S为沉降系数，即颗粒在单位离心力场中粒子移动的速度。）,3.抑制细菌核酸合成,利福平能抑制DNA依赖的RNA聚合酶，影响mRNA的转录。灰黄酶素的化学结构类似于鸟嘌
5、呤，能进入DNA分子干扰 DNA的合成。,4.损伤细菌细胞膜,细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成，具有半透膜性质，起着 渗透屏障和运输物质的作用。多粘菌素B能与细胞膜上的磷脂结合。制霉菌素和两性霉素B可与真菌细胞膜上的类醇类结合，使细胞膜完整性受损，通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。,5.增强吞噬细胞的功能,头孢地嗪、亚胺培南能增强中性粒细胞的趋化，吞噬和杀菌能力。,四、抗生素分类：,按化学结构分1、-内酰胺类；2、四环类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、其他类,-内酰胺类抗生素,(-Lactam Antibiotics),（一）-内酰胺类抗生素
6、的分类,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,（二）-内酰胺类抗生素的作用机理,构象相似，竞争性阻断交联合成进而阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡。,细胞壁生物合成示意图,阻断,（三）-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制,1、青霉素类(Penocillins),青霉素G 青霉素X 青霉素V,青霉素F 双氢青霉素F,青霉素N 青霉素K,2、半合成青霉素,青霉素的缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应半合成青霉素类分类：耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物。,2-1.耐酸青霉素,阿度西林 非奈西林 丙匹西林,2-2、耐酶青霉素,
7、甲氧西林 萘夫西林,2-3、苯唑西林系列,美西林,匹美西林,2-3、广谱青霉素,青霉素N 氨苄西林 阿莫西林,羧苄西林 磺苄西林,哌拉西林 阿帕西林 美洛西林,替莫西林 福米西林,匹氨西林,2-4、头孢菌素类,(一)、天然头孢菌素头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素N抗菌活性较低，而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。,第一代头孢菌素：,头孢唑林(Cefaz
8、olin)头孢噻啶(Cefaloridine),头孢匹林(Cephapirin)头孢噻吩(Cefalothin)头孢乙腈(Cefacetrile),(二)、半合成头孢菌素类,第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐-内酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。,头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定(Cefradinel),第二代头孢菌素,头孢尼西(Cefonicid)头孢呋辛(Cefuroxime)头孢丙烯(Cefprozil),头孢雷特(Ceforanide)头孢替坦(Cefotatan)氯碳头孢(Loracarbef
9、),第二代头孢菌素的特点,第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低。,第三代头孢菌素,头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟(Ceftizoxime),头孢曲松(Ceftriaxone)头孢他啶(Ceftazidime),头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟(Cefixime),头孢噻腾(Ceftibuten)头孢地尼(Cefdinir),头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil),第三代头孢菌素的特点,第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活
10、性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与-内酰胺环接近，因此具有对多数-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与-内酰胺环距离较远，对-内酰胺酶多不稳定性。,第四代头孢菌素,头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟(Cefepime),头孢唑兰(Cefozopran)头孢瑟利(Cefoselis),第四代头孢菌素的特点,第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7位连有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基侧链
11、和3位存在的季胺基团。其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。,2-5、氧青霉素类抗生素,克拉维酸Clavulanic Acid,2-6、青霉烷砜类,舒巴坦Sulbactam,2-7、单环-内酰胺类,氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南,四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）,四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不
12、够稳定，易发生水解。,1.四环素类抗生素的作用机制和耐药机制四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。,氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics),氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。分类：
13、链霉素(Aminoglycoside Antibiotics)卡那霉素及其衍生物(Kanamycin and its Derivatives)庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives),氨基糖苷类的抗菌机制 及耐药机制,为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面：1.与细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物；2.引起辨认三联密码错误：3.抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；4.抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序 排错，导致错误蛋白质合成；5.抑制70S复合物解离，使核蛋
14、白循环不能继续进行。通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。,大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。分类：红霉素及其衍生物(Erythromycin and its Derivatives)罗红霉素Roxithromycin 克拉霉素（Clarithromycin）氟红霉素(Flurithromycin)阿齐霉素Azithromycin 麦迪霉素及其衍生物(Medemycins and its Derivatives)螺旋霉素及衍生
15、物(Spiramycins and its Derivatives),大环内酯类抗生素抗菌机制及耐药机制,大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。,其他抗生素(MiscellaneousAntibiotics),一、氯霉素及其衍生物,氯霉素 甲砜霉素,琥珀氯霉素 棕榈氯霉素,氯霉素的抗菌机制及耐药机制,抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能与细菌的70S核糖体的50S亚基可逆性结合，从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长，人的某些细胞线粒体中的70S核糖体与细菌相同，因此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合症。细菌对氯霉素耐药机制主要通过质粒介导，产生的乙酰转移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活。,二、林可霉素及其衍生物,三、磷霉素,
