1、OrganicReactionsforDrugSynthesis 第三章第三章 酰化反应酰化反应 Acylation Reaction OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述1定定义义：有有机机物物分分子子中中O、N、C原原子子上上导导入入酰酰基的反应基的反应OrganicReactionsforDrugSynthesis2 2 分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化3 3 用途：药物本身有酰基用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物结构
2、修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述酰化机理酰化机理酰化机理：加成酰化机理：加成-消除机理消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若若L的的电电子子效效应应是是吸吸电电子子的的，不不仅仅有有利利于于亲亲核核试试剂剂的的进进攻攻，而而且且使使中间体稳定；若是给电子的作用相反。中间体稳定；若是给电子的作用相反。根根据据上上述述
3、的的反反应应机机理理可可以以看看出出，作作为为被被酰酰化化物物质质来来讲讲，无无疑疑其其亲亲核核性性越越强强越越容容易易被被酰酰化化。具具有有不不同同结结构构的的被被酰酰化化物物的的亲亲核核能能力力一一般规律为；般规律为；RCH2RNHRORNH2ROH。OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述酰化机理：加成酰化机理：加成-消除机理消除机理在消除阶段在消除阶段反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于L的的离离去去倾倾向向。L-碱碱性性越越强强，越越不不容容易易离离去去，Cl-是是很很弱弱的的碱碱，-OCOR的的碱碱性性较强些，较强些，OH-、OR-是
4、相当强的碱，是相当强的碱，NH2-是更强的碱。是更强的碱。RCOCl(RCO)2O RCOOH、RCOOR RCONH2RCONR2R:R为吸电子基团为吸电子基团利于进行反应；利于进行反应；R为给电子基团不利于反应为给电子基团不利于反应R的的体体积积若若庞庞大大，则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻，不不利利于于反反应应进行进行OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述催化催化酸碱催化酸碱催化碱碱催催化化作作用用是是可可以以使使较较弱弱的的亲亲核核试试剂剂H-Nu转转化化成成亲亲核核性性较较强强的的亲核试剂亲核试剂Nu-，从而加速反应。从而加速
5、反应。酸酸催催化化的的作作用用是是它它可可以以使使羰羰基基质质子子化化，转转化化成成羰羰基基碳碳上上带带有有更更大大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：例：OrganicReactionsforDrugSynthesis第一节第一节氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应是羧酸和醇的酯化反应是羧酸和醇的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响伯醇伯醇伯醇伯醇(苄醇、烯丙醇除外）
6、苄醇、烯丙醇除外）苄醇、烯丙醇除外）苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇仲醇叔醇仲醇叔醇仲醇叔醇OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂提高收率提高收率:(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度增加反应物浓度增加反应物浓度(2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一(3)(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水水水水 CuS
7、OCuSO4 4，无水无水无水无水AlAl2 2(SO(SO4 4)3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2OO，DCCDCC。）。）。）。）加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度提高温度(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)OrganicReactionsforDrugSynthesis催化剂催化剂(1)质子酸催化法质子酸催化法:无机酸：浓硫酸无机酸：浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。OrganicReactionsforDrugSynthesis(2)L
8、ewis酸催化法酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等等)(3)酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法OrganicReactionsforDrugSynthesis例例OrganicReactionsforDrugSynthesis(4)DCC二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）OrganicReac
9、tionsforDrugSynthesis例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂酸催化机理：酸催化机理：OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例：例：-酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例：局麻药丁卡因例：局麻
10、药丁卡因OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂活性酯的应用活性酯的应用羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂活性酯的应用活性酯的应用羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯OrganicReactio
11、nsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子书上例子OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂H+催化催化Lewis酸催化酸催化OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂碱催化碱催化:无机碱：（无机碱
12、：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂去酸剂有机碱：吡啶，有机碱：吡啶，Et3NOrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用混合酸酐的应用羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用混合酸酐的应用羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）例例OrganicReactionsforDr
13、ugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用混合酸酐的应用羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用混合酸酐的应用其它其它OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成OrganicReactionsforDrugSynthesis4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻
14、较大的醇)Lewis酸催化酸催化碱催化碱催化OrganicReactionsforDrugSynthesis4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例例OrganicReactionsforDrugSynthesis5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)OrganicReactionsforDrugSynthesis5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)OrganicReactionsforDrugSynthesis二二二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化-用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰
15、氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis第二节第二节氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应比羧酸的反应更容易，应用更广比羧酸的反应更容易，应用更广一一一一 脂肪氨脂肪氨脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化酰化酰化OrganicReactionsforDrugSynthesis酰化剂种类与强弱顺序：酰化剂种类与强弱顺序：RCOClRCOOCORRCOORRCONHRRCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：
16、酰化能力最弱的原因：所以，所以，RCOOH与与RNH2反应最佳催化剂：反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺OrganicReactionsforDrugSynthesis1羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂OrganicReactionsforDrugSynthesis2羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例例OrganicReactionsforDrugSynthesis例例OrganicReactionsforDrugSynthesis3酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺双酰化亚胺OrganicReactionsforDrugSynthesis羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐,提高酸酐的分解活性提高酸酐的分解活性OrganicReactionsforDrugSynthesis例例4酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂OrganicReac
