1、1化学药品中杂质控制及化学药品中杂质控制及测定方法测定方法 2010年3月李莉李莉2内容提要内容提要n n一、杂质控制的方法n n二、杂质对照品的使用n n三、药品质量标准中杂质的命名n n四、复方制剂杂质控制3一、杂质控制的方法n n1、杂质的检测方法n n2、杂质限度的确定41、杂质的检测方法、杂质的检测方法n n一般的物理或化学方法、光谱法、生物检定法、一般的物理或化学方法、光谱法、生物检定法、色谱法。色谱法。n n检测方法需要做到专属、灵敏、准确、简捷。检测方法需要做到专属、灵敏、准确、简捷。n n由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行
2、杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证。的相互验证。n n单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。5HPLC法法n n具有专属、灵敏、准确、简捷优点具有专属、灵敏、准确、简捷优点n n峰面积归一法峰面积归一法 简便、快捷、重现（可产生较大误差）：简便、快捷、重现（可产生较大误差）：全部出峰、完全分离、响应一致；各杂质响应因子不一定相同；全部出峰、完全分离、响应一致；各杂质响应因子不一定相同；杂质量与主成分量不一定在同一线性范
3、围内；仪器对微量杂质杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内；仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素；在质量标准和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素；在质量标准中采用有一定的局限性中采用有一定的局限性n n 不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法 可用于未知杂质（有可用于未知杂质（有一定误差）一定误差）n n 加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法 定量准确（已知杂质，定量准确（已知杂质，定位）定位）n n 杂质对照法杂质对照法 定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）品） 62、杂质限度的确
4、定、杂质限度的确定n n完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度。这个允许的范围就是杂质限度。n n通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能的低，行得通的低。的低，行得通的低。n n考虑的基本因素：杂质的特性（毒性、生物活性）；安全性实验和考虑的基本因素：杂质的特性（毒性、生物活性）；安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现；药品本身的稳定性；适当考临床研究用样品的杂质情况及其表现；药品本身的稳定性；适当考虑大
5、生产的可行性及批间的正常波动（虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMPGMP控制）；检测方法的重控制）；检测方法的重现性。现性。n n来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。n n具体国家标准参见杂质研究的技术指导原则中的规定。（报告限度、具体国家标准参见杂质研究的技术指导原则中的规定。（报告限度、鉴定限度和质控限度）鉴定限度和质控限度）72、杂质限度的确定、杂质限度的确定仿制药仿制药仿制药仿制药n n仿制仿制已有国家标准已
6、有国家标准已有国家标准已有国家标准（仿国外的也一样）（仿国外的也一样）的药品：在进行仿的药品：在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与在研产品进行全面的质量对比。与含量，与在研产品进行全面的质量对比。n n如果杂质谱一致根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当如果杂质谱一致根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准；提高标准；n n如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或如果杂质谱不一致，新杂
7、质的含量高于表中规定的合理限度，或在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值n n应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内，以内，n n不能达到要求，则应做必要的安全性研究。不能达到要求，则应做必要的安全性研究。 8杂质研究具有阶段性杂质研究具有阶段性n n杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。始终。n n在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检在申报临床研究前，应对已有
8、批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。药品是安全的。n n随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。n n创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定n n如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据
9、度时，应根据ICHICH中对原料药和制剂的杂质限度规定来判断该杂质中对原料药和制剂的杂质限度规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。9杂质控制的方法杂质控制的方法n n重点：n n关注杂质检测方法的选择与验证。关注杂质检测方法的选择与验证。n n注意研究过程中所有批次样品（包括各种生注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。质限度提供重要的依据。n n确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全
10、性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全性。质量对比研究，以充分保证安全性。 10二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用 n n贯穿研发整个过程，涵盖注册标准、统一标准和药典标准。贯穿研发整个过程，涵盖注册标准、统一标准和药典标准。n n质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高。在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高。在国家药
11、品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一。在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一。n n1 1、色谱系统适用性试验需要，即分离度需要。可弥补只规定理论、色谱系统适用性试验需要，即分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足，既可以是已知的板数的不足，既可以是已知的“ “有关物质有关物质” ”，也可以是与主成分，也可以是与主成分或或“ “已知杂质已知杂质” ”结构相近的指示性物质。结构相近的指示性物质。n n2 2、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.50.52.02.0）时，）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是
12、加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。n n3 3、该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。、该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。n n4 4、杂质定位需要。、杂质定位需要。 11三、药品质量标准中杂质的命名三、药品质量标准中杂质的命名 n n1.存在需要：杂质检查HPLC法、TLC法和GC等各种色谱方法，过去采用主成分自身对照法，现在越来越多的标准中采用已知结构的化学。或用于系统适用性试验、或用于杂质定位、或用于外标法测定该杂质的含量。需要对药品标准中涉及到的结构已知的杂质进行命名。12三、药品质量标准
13、中杂质的命名三、药品质量标准中杂质的命名n n2 2、命名原则、命名原则n n通用名称，如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通通用名称，如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用名称，应直接采用该药品的通用名称（比如氯乙酰左卡用名称，应直接采用该药品的通用名称（比如氯乙酰左卡尼汀的一个已知杂质为左卡尼汀，在质量标准中该杂质名尼汀的一个已知杂质为左卡尼汀，在质量标准中该杂质名称即为称即为“ “左卡尼汀左卡尼汀” ”）n n化学名称，一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称，一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比较简单，可根据化学名称比较简单，可根据有机化学命名原则有机化学命名原则直
14、接采直接采用化学名称。（如盐酸乙胺丁醇中的杂质（）用化学名称。（如盐酸乙胺丁醇中的杂质（）-2-2-氨基丁氨基丁醇）醇）n n“ “某某杂质某某杂质A A、某某杂质、某某杂质B”B”的命名方式的命名方式 （如格列本脲的（如格列本脲的两个杂质在质量标准中分别命名为格列本脲杂质两个杂质在质量标准中分别命名为格列本脲杂质A A、格列、格列本脲杂质本脲杂质B B，这种命名方式需要在标准后提供详细结构式，这种命名方式需要在标准后提供详细结构式和化学名称）和化学名称）13三、药品质量标准中杂质的命名三、药品质量标准中杂质的命名n n注意：注意：n n当只有一个已知杂质时，需要特别强调的是当只有一当只有一个
15、已知杂质时，需要特别强调的是当只有一个已知杂质时，仍然应该以个已知杂质时，仍然应该以“ “某某杂质某某杂质A”A”命名，不能命名，不能只是只是“ “某某杂质某某杂质” ”，否则，当将来标准中需要增加已，否则，当将来标准中需要增加已知杂质时，命名会出现困难或混乱知杂质时，命名会出现困难或混乱 。n n“ “某某（待测药品的活性组分）杂质某某（待测药品的活性组分）杂质* *（如（如A A）对照品）对照品格格列本脲杂质列本脲杂质A A” ”给出杂质对照品的全称，在同一质量标准中给出杂质对照品的全称，在同一质量标准中 再次提到该杂质名称时可简称再次提到该杂质名称时可简称杂质杂质A A。n n某某（待测
16、药品的活性组分）杂质某某（待测药品的活性组分）杂质* *（如（如A A）对照品：）对照品：以盐酸比哌立登为例，在其质量标准中，其杂质对照以盐酸比哌立登为例，在其质量标准中，其杂质对照品的名称是品的名称是“ “比哌立登杂质比哌立登杂质A A对照品，而不是对照品，而不是 “ “盐酸比盐酸比哌立登杂质哌立登杂质A A对照品对照品” ”。酸基亦然。酸基亦然 。14三、药品质量标准中杂质的命名三、药品质量标准中杂质的命名n n注意：n n如果如果B B品种中采用的化学对照品在品种中采用的化学对照品在A A品种中已经出现，应品种中已经出现，应使用使用A A品种中已经出现的对照品全称，同时，还应在括号品种中已经出现的对照品全称，同时，还应在括号中给出该杂质在中给出该杂质在B B品种中的命名品种中的命名 。如甲氧氯普胺杂质如甲氧氯普胺杂质E E和硫必利和硫必利杂质杂质C C是同一物质，在盐酸硫必利杂质是同一物质，在盐酸硫必利杂质C C检查项下检查项下“ “取取20.0mg20.0mg甲氧氯普胺杂质甲氧氯普胺杂质E E对照品（硫必利杂质对照品（硫必利杂质C C），用），用溶解溶解 ” ”n n如果一个品
