1、第十八章 透皮给药制剂,主讲教师：赵志娟山西医科大学药剂教研室,药 剂 学 pharmaceutics,第十八章 透皮给药制剂,2022/7/12,pharmaceutics,3,第一节 概述,透皮给药系统又称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems,TDDS；Transdermel therapeatic systems,TTS)系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。,2022/7/12,pharmaceutics,4,经皮吸收制剂既可以起
2、局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。,2022/7/12,pharmaceutics,5,一、TDDS 的发展与特点,自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。,2022/7/12,pharmaceutics,6,优点可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用
3、延长有效作用时间，减少用药次数通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药,2022/7/12,pharmaceutics,7,TDDS 的局限性,由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果,2022/7/12,pharmaceutics,8,二、皮肤的基本生理构造与吸收途径,（一）皮肤的基本生理结构皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和
4、皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。,2022/7/12,pharmaceutics,9,(二)药物在皮肤内的转移,透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。,2022/7/12,pharmaceutics,10,三、经皮吸收制剂的分类,(一)膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。,2022/7/12,p
5、harmaceutics,11,(二)粘胶分散型,粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。,2022/7/12,pharmaceutics,12,(三)骨架扩散型,药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type TDDS)，也可以在符合后再行分割。,2022/7/12,pharmaceutics,13,(四)微贮库型
6、,微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。,2022/7/12,pharmaceutics,14,第二节 透皮给药制剂的研究技术,一、影响经皮制剂吸收的因素（一）生理因素 皮肤的水合作用；角质层的厚度；皮肤的条件；皮肤的结合作用与代谢作用。,2022/7/1
7、2,pharmaceutics,15,(二)剂型因素与药物性质,药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物：一般是剂量小、作用强的药物半衰期短需要频繁给予的药物常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。,2022/7/12,pharmaceutics,16,分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；pH和pKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。,2022/7/12,pharmaceutics,17,TDDS中药物浓度
8、药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。熔点与热力活度熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。,2022/7/12,pharmaceutics,18,二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂,经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。
9、,2022/7/12,pharmaceutics,19,1、表面活性剂,表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。,2022/7/12,pharmaceutics,20,2、二甲基亚砜(DMSO),DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互 作用和对药物增溶。缺点：皮肤刺激性和恶臭。癸基甲基亚砜（DCMS）用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。,2022/7/12
10、,pharmaceutics,21,3、氮酮类化合物,对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。,2022/7/12,pharmaceutics,22,4、醇类化合物,含有25个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。,2022/7/12,pharmaceutics,23,5、其他吸收促进剂,挥发油，如薄荷油、桉叶油、松节油等氨基酸及其衍生物磷脂和油酸,2022/7/12,pharmaceutics,24,三、促进药物经皮吸收的新技术,除去角质层(striping of stratum corneum)角质层的水化作用(hydration
11、 of stratum corneum)离子渗透法(iontophoresis)电致孔法(electroporesis)超声波法(phonophoresis)温热热能法(thermal energy)无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)、无针粉末注射器(powder injection),物理学方法(physical approach),2022/7/12,pharmaceutics,25,脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)；角质层去脂质化(delipidization)；化学吸收促进剂的合用(coadminist
12、ration of chemical permeation enhancer)；前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。,化学方法(physical approach),2022/7/12,pharmaceutics,26,生化学方法(biochemical approach),生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor),2022/7/12,pharmaceutics,27,(一)离子导入技术（iontophor
13、esis）,离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。,2022/7/12,pharmaceutics,28,影响离子导入有效性的因素,药物的解离性质；药物的浓度；介质的pH值；电流；离子电极。,2022/7/12,pharmaceutics,29,离子导入技术的原理,1、离子导入 离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极导入皮肤。,2022/7/12,pharmaceutics,30,2、电渗析 当在皮肤上施加电流
14、时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中的离子随着进入皮肤,2022/7/12,pharmaceutics,31,3、电流诱导 当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新的取向等。,2022/7/12,pharmaceutics,32,4、电致孔Electroporation 在电流的作用下，角质层类脂质分子的定向排列可形成新的可逆性孔穴，当电流消失时，这些分子重新恢复原先的排列，关闭通道。与经典离子导入技术有所不同，如需要较高的电压及电流，不限于离子药物的转运等。,2022/7/12,pharm
15、aceutics,33,大量实验表明，电致孔下皮肤中形成的LTRs是药物高速传输的最主要原因。LTRs是亲水性的，因而研究和应用主要集中在亲水性药物上。对于很多亲脂性的药物，尽管其被动扩散的量较亲水性药物较高，但仍远小于治疗的需要；且这些药物往往不能高度的离子化，离子导入效果不明显。,2022/7/12,pharmaceutics,34,(二)超声波技术,超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中。,2022/7/12,pharmaceutics,35,超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分两种 1、超声波改变皮肤角
16、质层结构 在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过(convective transport)通道 在超声波的放射压和超微束(microstreaming)作用下形成药物的角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。,2022/7/12,pharmaceutics,36,影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素 1、超声波的波长 一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选择在90kHz250kHz范围。2、超声波的输出功率 3、药物的理化性质,2022/7/12,pharmaceutics,37,(五)无针头注射器(Needle-Free injection systems),专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张不适感。1亿次以上的注射已使用本品。第7代产品：Medi-Jector VISIONTM(299美元)。采用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注射器两种。,2022/7/12,pharmaceutics,38,2、无针粉末注射器（PowderJact）,由液
